原料藥設(shè)備發(fā)展趨勢(shì)與新技術(shù)的應(yīng)用

　　原料藥機(jī)械及設(shè)備是中國制藥裝備8大類產(chǎn)品之一，包括反應(yīng)設(shè)備、塔設(shè)備、結(jié)晶設(shè)備、分離設(shè)備、過濾設(shè)備、萃取設(shè)備、蒸餾設(shè)備、換熱器、蒸發(fā)設(shè)備、干燥設(shè)備、篩分設(shè)備、貯存設(shè)備及滅菌設(shè)備。眾所周知，我國是原料藥生產(chǎn)大國，但還不是原料藥生產(chǎn)強(qiáng)國。其原因很多，但很重要的一個(gè)原因就是原料藥設(shè)備的生產(chǎn)和新技術(shù)應(yīng)用與國際高端水平存在一定差距。所以，要提高我國原料藥生產(chǎn)質(zhì)量水平，除了要從軟硬件上提高生產(chǎn)企業(yè)控制標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)根據(jù)全球化市場(chǎng)新變化，加強(qiáng)原料藥設(shè)備新技術(shù)的應(yīng)用，真正與國際接軌。

　　新技術(shù)應(yīng)用

　　1研究環(huán)保與節(jié)能

　　在2007年3月國家環(huán)?？偩止嫉?066家工業(yè)污染源重點(diǎn)監(jiān)控企業(yè)中，醫(yī)藥企業(yè)占117家，以發(fā)酵類原料藥生產(chǎn)企業(yè)居多，其中部分企業(yè)因?yàn)榄h(huán)保問題而遭停產(chǎn)。所以，挖潛降耗、提高經(jīng)濟(jì)效益將成為原料藥生產(chǎn)企業(yè)未來一段時(shí)期內(nèi)的重要工作。下面以幾個(gè)實(shí)際應(yīng)用實(shí)例來說明在環(huán)保與節(jié)能方面，原料藥設(shè)備的發(fā)展及其技術(shù)應(yīng)用。

　　1.1凍干設(shè)備

　　1.1.1液氮真空冷凍干燥機(jī)

　　凍干機(jī)的制冷系統(tǒng)可以為干燥箱和真空冷凝器提供冷源。其中，以壓縮機(jī)制冷凍干機(jī)較為常見，但其心臟部件壓縮機(jī)常因種種因素而導(dǎo)致很多故障，需要經(jīng)常性的維護(hù)。如今，新型液氮真空冷凍干燥機(jī)解決了這一問題，其有效地降低了制冷系統(tǒng)的故障概率。

　　液氮凍干機(jī)是利用液氮作為冷源給系統(tǒng)進(jìn)行制冷的一種凍干機(jī)，它與普通凍干機(jī)不同，其冷源為液氮。而空氣中含有78%的氮?dú)?，因此，液氮的制取十分方便，可以說是取之不盡的一種環(huán)保能源。另外，由于采用液氮制冷，不再使用壓縮機(jī)和水冷卻器，所以，噪聲低、運(yùn)行可靠，無需心臟部件的維護(hù)保養(yǎng)，維修簡單，同時(shí)耗電減少50%以上，這將會(huì)給企業(yè)帶來長遠(yuǎn)的經(jīng)濟(jì)效益。

　　1.1.2凍干設(shè)備的新型滅菌――室溫下的H2O2消毒

　　為了改善企業(yè)生產(chǎn)線的衛(wèi)生狀況，達(dá)到一定的消毒條件以避免污染，Vapovac消毒設(shè)備公司為凍干設(shè)備提供了一種全新的滅菌工藝 [3]――在現(xiàn)有真空系統(tǒng)的作用下，使氣態(tài)H2O2被輸送到凍干機(jī)的管道中，進(jìn)行過氧化氫殺菌消毒。這種工藝與其它消毒工藝的顯著區(qū)別在于，氣態(tài)H2O2 滅菌過程是在室溫與真空條件下進(jìn)行的，所以具有如下特點(diǎn)：(1)與其他化學(xué)消毒方法相比，減少了人力，也降低了設(shè)備受到污染的風(fēng)險(xiǎn)，并且不產(chǎn)生致癌或者導(dǎo)致基因突變的副產(chǎn)品;(2)無需超壓防爆容器，相應(yīng)降低了使用投入成本;(3)無需附加使用任何氣體分布設(shè)備，消毒劑能夠很好地分布在干燥機(jī)各個(gè)死角里，實(shí)現(xiàn)了全方位的消毒工作(這是普通的蒸汽消毒所未能實(shí)現(xiàn)的);(4)與蒸汽消毒相比，降低每個(gè)消毒周期中20%的成本和50%的消毒時(shí)間。

　　1.2干燥設(shè)備

　　1.2.1新型螺旋干燥機(jī)――干燥與冷卻的組合

　　為了能在狹小的空間里實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物“干燥+冷卻”的生產(chǎn)工藝，德國heinen公司設(shè)計(jì)生產(chǎn)了一種新型螺旋干燥機(jī)[4]，如圖2所示，它具有兩套獨(dú)立而又很好協(xié)調(diào)合作的系統(tǒng)：第一套負(fù)責(zé)干燥過程，第二套負(fù)責(zé)冷卻過程。這樣就使得在整個(gè)持續(xù)的生產(chǎn)過程中，設(shè)備中存在著兩個(gè)完全不同的溫度區(qū)域。整個(gè)干燥過程是自下而上地進(jìn)行，而這條自下而上的路徑就是一條螺旋帶。藥物在完成干燥過程之后，在頂端進(jìn)入冷卻區(qū)開始冷卻。藥物的冷卻過程是在冷卻系統(tǒng)的操縱下，從上至下也是以螺旋狀進(jìn)行的。如此，藥物經(jīng)過自下而上的干燥和從上至下的冷卻，最后離開設(shè)備，被運(yùn)輸?shù)桨b流水線進(jìn)行包裝。在干燥機(jī)中，大部分采用的空氣都會(huì)被整個(gè)過程用作循環(huán)空氣，這樣的做法使得整個(gè)設(shè)備的廢氣排放量被降到最低，從而高效地利用了能源。另外，系統(tǒng)處理空氣的整套設(shè)備，包括過濾器、潤濕器、熱交換器、鼓風(fēng)機(jī)、自動(dòng)控制閥門和活性炭過濾器等都是在獨(dú)立的技術(shù)空間內(nèi)操作的，這樣的設(shè)計(jì)減少了間歇和凈化的時(shí)間，也就意味著節(jié)約了生產(chǎn)成本。

　　1.2.2立式全自動(dòng)壓濾機(jī)――過濾分離與干燥的組合

　　隨著產(chǎn)品粒度不斷變細(xì)的趨勢(shì)，越來越多的制藥企業(yè)在使用低消耗高產(chǎn)出的工藝，其主要部分之一就是脫水方法的先進(jìn)性，以降低能耗及產(chǎn)品浪費(fèi)和損耗的程度。芬蘭Larox的全自動(dòng)固液分離解決方案顯著降低了能耗、水耗、人力需求和廢水處理費(fèi)用，并提高了產(chǎn)品回收率。Larox立式全自動(dòng)壓濾機(jī)與其他常規(guī)的脫水方式全然不同，它并非采用離心、真空、熱力或其他類似的方法，而是把液壓和可膨脹隔膜組合，如圖3所示，使分離力量最大化，從而以最小的能耗得到更有效的固液分離效果。與離心機(jī)、真空過濾機(jī)等相比，Larox立式壓濾機(jī)可以大幅提高現(xiàn)有干燥機(jī)處理能力。例如，濾餅水分降低3%就可以使干燥設(shè)備的處理量提高16%。如果無需提高產(chǎn)量的話，可以大幅降低單位干燥能耗(費(fèi)用/t產(chǎn)品)。

　　2研究安全應(yīng)用

　　在醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)中，許多原料在生產(chǎn)加工前呈粉狀或散裝物料的狀態(tài)。而粉狀物質(zhì)與空氣混合形成的含粉塵混合氣常常是易于爆炸的危險(xiǎn)品。為了防止生產(chǎn)過程中發(fā)生意外事故，不允許有爆燃危險(xiǎn)的原料隨意“流動(dòng)”。

　　真空負(fù)壓輸送系統(tǒng)由于采用了模塊式的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，使用非常靈活，應(yīng)用廣泛。它既可以從筒狀容器中抽取原材料，也可以從集裝容器中向各種不同的工藝設(shè)備輸送原材料，例如，生產(chǎn)開始階段的混合設(shè)備、過濾設(shè)備，充填上料設(shè)備以及壓片和包裝設(shè)備。

　　模塊式粉質(zhì)原材料真空和壓力運(yùn)輸系統(tǒng)，它是由粉質(zhì)原材料運(yùn)輸系統(tǒng)和原料桶清空系統(tǒng)組合在一起的新系統(tǒng)，能夠使設(shè)備原材料的裝卸與周圍環(huán)境完全隔離。與其他多種不能承受壓力沖擊的隔離系統(tǒng)不同，這一新的“復(fù)式解決方案”能夠用于承受溫度、壓力或者真空負(fù)壓沖擊的反應(yīng)釜中。即使是在有腐蝕性的環(huán)境中使用時(shí)，也只需更換一個(gè)耐腐蝕的輸出閥就可以了。

　　特點(diǎn)：(1)系統(tǒng)完全沒有電器部件，因此決不會(huì)因?yàn)殡娀鸹ǘ鸨?(2)系統(tǒng)沒有任何旋轉(zhuǎn)零部件，如軸承等，因此，也沒有摩擦，所以不存在由于摩擦生熱引起爆燃爆燒的情況;(3)可增設(shè)專用惰性氣體(如氮?dú)?保護(hù)裝置，以滿足不適合使用標(biāo)準(zhǔn)真空負(fù)壓的輸送設(shè)備;(4)運(yùn)輸系統(tǒng)和原料桶清空系統(tǒng)組合(包含CIP)，使原料的裝卸與周圍環(huán)境完全隔離;(5)上料系統(tǒng)模塊式結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，能使用戶按需選擇并達(dá)到最佳配置，防止污染、保障安全。例如，采用真空負(fù)壓輸送裝置可將不同的原材料都輸送到混合器中。

　　3在線技術(shù)應(yīng)用與自動(dòng)化

　　制藥生產(chǎn)過程中的“在線”與生產(chǎn)的實(shí)時(shí)性是分不開的。要真正做到“在線”(檢測(cè)、控制……)，必須依靠自動(dòng)化技術(shù)及其應(yīng)用，以實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)檢測(cè)和過程控制等。

　　3.1真正在線的CIP、SIP

　　隨著藥品生產(chǎn)質(zhì)量日趨提高，人們?cè)絹碓阶⒅厮幤飞a(chǎn)過程中每個(gè)工序的可靠性與最終產(chǎn)品污染物的含量，其中很重要的工序就是設(shè)備清洗及滅菌。而在位清洗(CIP)和在位滅菌(SIP)的提出給制藥生產(chǎn)設(shè)備又提出了更高的要求。然而，目前對(duì)有些設(shè)備被稱為帶有CIP或SIP是存在著誤區(qū)或混淆視聽的，如單有清洗噴頭或單有蒸汽進(jìn)口，而沒有系統(tǒng)設(shè)計(jì);設(shè)計(jì)不合理和沒有控制程序、控制系統(tǒng);沒能根據(jù)URS(用戶需求標(biāo)準(zhǔn))做DQ文件支持等。其實(shí)這些都無CIP/SIP意義。真正在線的CIP/SIP應(yīng)具有控制過程、系統(tǒng)設(shè)計(jì)，由URS來設(shè)計(jì)確認(rèn)、模擬技術(shù)設(shè)計(jì)確定等。

　　3.2準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)滅菌過程的溫度

　　為了保證自動(dòng)化生產(chǎn)過程的高質(zhì)量，藥品的生產(chǎn)必須符合非常嚴(yán)格的要求，將由微生物污染帶來的風(fēng)險(xiǎn)降到最小。而防止污染的關(guān)鍵是對(duì)車間和設(shè)備進(jìn)行定期的清洗和殺菌，通過在線消毒過程，用121～135℃的蒸汽清洗15～30min。但溫度測(cè)量必須是衛(wèi)生設(shè)計(jì)的，不允許出現(xiàn)污染積聚物。帶有插入式傳感器的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量儀表具有精確的測(cè)量效果，但同時(shí)也有幾項(xiàng)重要的缺陷：(1)必須被焊接到管道系統(tǒng)里，焊接必須被拋光，在大部分細(xì)小的焊點(diǎn)處會(huì)有微小顆粒污染的風(fēng)險(xiǎn);(2)會(huì)阻礙管道液體的流動(dòng);(3)會(huì)導(dǎo)致測(cè)量值的不一致等。較為理想的解決方案是采用管夾式電阻溫度計(jì)，它是一種特殊的銀制溫度傳感器，通過持續(xù)的彈力反壓在管路上，被擬合為插入式測(cè)量。管夾式電阻溫度計(jì)無需焊接，安裝簡便;測(cè)量管道溫度時(shí)不會(huì)影響管道內(nèi)部，不干擾生產(chǎn)過程，能準(zhǔn)確控制溫度，精度高，測(cè)量結(jié)果具有較高的可重復(fù)性，且易于清洗死角、費(fèi)用低。

　　3.3在線腐蝕檢測(cè)――實(shí)現(xiàn)腐蝕的可控性

　　腐蝕是原料藥設(shè)備不可忽視的現(xiàn)象，其每年都會(huì)給企業(yè)帶來不小的經(jīng)濟(jì)損失，僅德國由腐蝕而帶來的經(jīng)濟(jì)損失總額就高達(dá)幾千億歐元。但這些腐蝕損失中的一部分是可以避免的。遺憾的是，在此之前還沒有對(duì)腐蝕程度有一個(gè)明確清晰的等級(jí)劃分，也不能像壓力或溫度那樣直接進(jìn)行測(cè)量，其原因就是未建立起有效的腐蝕檢測(cè)方法。然而，隨著微電子技術(shù)的不斷發(fā)展，基于“因腐蝕而使電流變化―傳感電極―檢測(cè)”原理的SmartCET腐蝕傳感器，如圖8所示，可解決問題。該傳感器是美國InterCorr公司的專利產(chǎn)品，它被視為“電極被腐蝕了的電子部件”。

　　腐蝕傳感器可實(shí)現(xiàn)如下功能：

　　(1)精確的動(dòng)態(tài)計(jì)算。設(shè)備管道腐蝕是一個(gè)動(dòng)態(tài)的變化過程，腐蝕程度不同，系統(tǒng)傳感參數(shù)就不同，從而可通過精確的計(jì)算實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)測(cè)量;

　　(2)腐蝕孔位置的確定，保證測(cè)量的可靠性。孔洞性腐蝕是一種表現(xiàn)方式，它表示在均質(zhì)材料的局部有不均質(zhì)的點(diǎn)。在 SmartCET腐蝕傳感檢測(cè)技術(shù)中，根據(jù)不同點(diǎn)測(cè)定所反饋的信息，可以確定腐蝕點(diǎn)的缺陷結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)腐蝕孔位置的確定?？梢?，腐蝕傳感器的使用，可實(shí)現(xiàn)腐蝕的可控性。腐蝕檢測(cè)已不再是理論上的科學(xué)技術(shù)，而將成為原料藥設(shè)備中實(shí)實(shí)在在的一個(gè)組成部分。